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Qual é a melhor indução ovulatória em reprodução assistida para a realidade brasileira ?

A prevenção pode ser a conduta adequada, no caso de um homem que
desejar ter filhos no futuro, mas que será submetido, no presente,
a um tratamento que comprometa sua fertilidade.

Mario Cavagna*

O termo Reprodução Assistida (RA) pode ser motivo para controvérsias. Há quem divida a RA em técnicas de baixa e de alta complexidade. As primeiras englobariam as técnicas de inseminação “artificial”, cujo exemplo mais importante é a inseminação intra-uterina; as técnicas de alta complexidade seriam todos os casos envolvendo fertilização extra-corpórea. Alguns especialistas entendem que mesmo a indução ovulatória para o coito programado seria uma técnica de RA. Preferimos, entretanto, reservar o termo para aquelas situações em que a fecundação ocorre fora do organismo materno, em laboratório, de modo a produzir embriões para serem utilizados com finalidade reprodutiva ou, possivelmente, em futuro próximo, com finalidade terapêutica.

A indução ovulatória, que consiste na estimulação farmacológica da ovulação, tem papel fundamental na medicina reprodutiva, tanto em pacientes com distúrbios ovulatórios como na indução do desenvolvimento folicular múltiplo para procedimentos de RA. Atualmente, as gonadotropinas representam a principal modalidade terapêutica na indução da ovulação, tanto para RA como para o tratamento da anovulação, como o hipogonadismo hipogonadotrópico (anovulação do grupo I da O.M.S.) e a disfunção hipotálamo-hipofisária (anovulação do grupo II da O.M.S.) (WHO Scientific Group, 1973). (WHO Scientific Group, 1973).

As gonadotropinas foram introduzidas no tratamento dos distúrbios ovulatórios em 1958, quando Gemzell et al. descreveram a primeira gravidez obtida com o emprego de gonadotropinas extraídas da hipófise humana (hPG). Os riscos de contágio da doença de Creutzfeld-Jacobs retiraram a hPG do arsenal terapêutico da indução ovulatória. Mais tarde, Borth et al. (1961) (1961) demonstraram que extratos urinários de mulheres menopausadas exerciam potente efeito estimulante sobre os ovários; Lunenfeld et al. (1962) (1962), utilizando gonadotropinas obtidas da urina de mulheres menopausadas (hMG), obtiveram as primeiras gestações com esse tipo de tratamento.

Inicialmente, as fontes de obtenção das gonadotropinas eram as hipófises de mamíferos, hipófises de cadáveres humanos, urina de mulheres grávidas e urina de mulheres menopausadas (hMG). Por muitos anos, o hMG representou a preparação gonadotrópica mais importante nos tratamentos de indução da ovulação; é uma preparação que contém uma proporção FSH/LH de 75/75 U.I. por ampola. Mais tarde, foi desenvolvido o FSH isolado, com menos de 1,0 U.I. LH/75 U.I. FSH, e o FSH altamente purificado, com menos de 0,1 U.I. LH/1000 U.I. FSH. Atualmente, estão disponíveis para uso clínico as gonadotropinas obtidas por intermédio de tecnologia recombinante, estabelecendo uma nova era na terapia da estimulação ovariana.

Gonadotropinas Urinárias Versus Recombinantes\
O desenvolvimento de tecnologia para obtenção de gonadotropinas, com a tecnologia de DNA recombinante, representou grande progresso para a indução ovulatória nos procedimentos de RA. O primeiro FSH recombinante foi produzido em 1988, tendo sido licenciado para comercialização em 1995 (Howles 2001). O FSH recombinante (r-FSH) é altamente puro, não possui atividade de LH intrínseca e possui uma bioatividade altamente específica (> 10.000 U.I./mg de proteína) (Daya 2002). As vantagens do r-FSH são a excelente consistência lote a lote e a ausência de contaminação com proteínas humanas. A desvantagem do r-FSH é seu preço, ainda superior ao da preparação urinária. Acreditamos, porém, que há vários fatores a serem considerados. Existem, na literatura, numerosas publicações comparando a eficiência do FSH urinário (u-FSH) com o r-FSH. Muitos trabalhos registram que o r-FSH é nitidamente mais eficaz que o u-FSH na estimulação do desenvolvimento folicular múltiplo (Frydman et al. 2000, Schats et al. 2000). Hoomans et al. (1999) compararam o u-FSH altamente purificado e o r-FSH em regime de dose fixa e concluíram que uma dose diária de 150 U.I. de r-FSH equivale a 225 U.I. de u-FSH; dessa forma, utiliza-se uma dose significativamente menor com o emprego do r-FSH na indução do desenvolvimento folicular múltiplo. Por outro lado, outros estudos não encontraram diferenças significativas nos parâmetros de eficiência com o r-FSH e o u-FSH, concluindo que ambas as preparações são igualmente eficazes (Franco et al. 2000, Lenton et al. 2000). Há, também, estudos que referem que o emprego do hMG, que possui atividade de FSH e de LH, não altera os resultados das técnicas de reprodução assistida, e deve ser considerado como uma alternativa válida à utilização de drogas mais caras (Gleicher e Karande 2000). Tal fato poderia enquadrar-se nas condições da realidade brasileira. Com relação ao custo-benefício do emprego do hMG ou r-FSH, encontramos, na literatura, dados discordantes. Para nos atermos a algumas publicações recentes, registramos que Lloyd et al. (2003) e Gerli et al. (2004) fazem uma análise de custo-benefício favorável ao hMG urinário altamente purificado. Por outro lado, Romeu et al. (2003) e Palagiano et al. (2004) chegaram a conclusões contrárias, afirmando haver melhor custo-benefício com o emprego de gonadotropinas recombinantes. De modo geral, porém, parece haver maior número de publicações favoráveis à tecnologia recombinante. Daya (2002), analisando publicações, revisões e resumos apresentados em importantes congressos científicos, chegou à conclusão que o r-FSH é mais eficiente, produz taxas mais altas de gravidez por ciclo e requer uma menor dose total de gonadotropinas, quando comparado ao u-FSH, corroborando os achados de Hoomans et al. (1999). Além disso, uma avaliação de custo e benefício mostrou que o r-FSH apresenta um menor custo por gravidez, quando comparado ao u-FSH (Daya et al. 2001). Ainda sob esse aspecto, Sykes et al. (2001) analisaram a relação custo-benefício de três preparações: o r-FSH, o u-FSH altamente purificado e o hMG. Esses autores concluíram igualmente que o r-FSH apresenta um menor custo por gravidez obtida. Recentemente, Silverberg et al. (2002) apresentaram estudo confirmando que o r-FSH é mais eficaz e apresenta uma melhor relação custo-benefício. Além disso, o r-FSH parece ser mais eficiente nos regimes de baixa dosagem utilizados em pacientes com anovulação hiperandrogênica, conferindo mais segurança ao tratamento e reduzindo a incidência da síndrome da hiperestimulação ovariana (Fulghesu et al. 2001). Obviamente, a experiência individual de cada médico e de cada serviço é fator preponderante na escolha do medicamento e do protocolo a ser utilizado na indução ovulatória. Em nosso serviço, no Centro de Referência da Saúde da Mulher, empregamos tanto protocolos com gonadotropinas urinárias como com recombinantes. Consideramos, porém, muito eficiente e com excelente relação custo-benefício, o protocolo de indução ovulatória com dose fixa de r-FSH, por ser altamente eficaz e de fácil utilização por todos os médicos do serviço (Dzik et al. 2004).

Há necessidade de atividade do LH nos protocolos de indução ovulatória?
Embora ambas as gonadotropinas sejam necessárias para o desenvolvimento folicular normal, o FSH é o hormônio que exerce o papel preponderante nos protocolos de estimulação ovariana. O papel do LH ainda é controverso, mas é fato bem documentado que embora o FSH isolado possa promover o desenvolvimento folicular, pequenas quantidades de LH são necessárias para produzir uma secreção adequada de estradiol e permitir a luteinização do folículo quando exposto ao hCG (Couzinet et al. 1998).

Provavelmente, a ação do LH no desenvolvimento folicular não se limita à produção de androgênios para aromatização, mas exerce também uma ação direta sobre a foliculogênese (Filicori et al. 2001). Por outro lado, sabe-se que concentrações elevadas de LH na fase folicular pode ser deletéria à foliculogênese, gerando oócitos pós-maduros. A elevação das concentrações séricas de LH está associada a prejuízos nos resultados reprodutivos (Regan et al. 1990), sugerindo que o aumento nos níveis de LH interfira negativamente na estimulação ovariana. Desse modo, a administração de LH poderia ser necessária apenas em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrópico, permanecendo controversa a necessidade de LH na promoção do desenvolvimento folicular na estimulação ovariana para as técnicas de RA.

Em concordância com tais observações, Sills et al. (1999) referem que as concentrações endógenas de LH permanecem adequadas mesmo após a supressão hipofisária com análogos do GnRH, tornando inútil a suplementação com LH exógeno. Daya (2000) publicou meta-análise mostrando que o emprego do FSH isolado é mais eficiente e está associado a melhores taxas de gravidez do que o uso de preparações contendo LH, como o hMG. De modo contrário, Gordon et al. (2001) registram que mesmo existindo quantidades de LH consideradas apropriadas após a supressão hipofisária com análogos do GnRH, a suplementação com LH pode melhorar as taxas de implantação nos ciclos de TRA. Laml et al. (1999) apresentaram resultados de uma investigação sugerindo que mulheres, com má resposta a um protocolo de indução com análogo do GnRH e FSH isolado, podem se beneficiar da suplementação com LH; haveria, ainda, uma melhora nos resultados em mulheres com concentrações de LH muito baixas após a supressão hipofisária. O Grupo de Estudo do LH Humano Recombinante (2000) estabeleceu que níveis de LH < 1,2 U.I. representam o nível crítico que torna necessária a suplementação com o hormônio exógeno. Outras pesquisas sugerem que a determinação dos níveis séricos de LH não parece ser um método eficiente para a detecção das pacientes que se beneficiariam com a suplementação de LH na estimulação ovariana (Hughes e Cedrin-Durnerin 2001).

Lisi et al. (2001) sugeriram um esquema de estimulação ovariana empregando 300 U.I. de r-FSH na fase folicular inicial e adicionando 75 U.I. de r-LH a partir do 7° dia de estímulo, em pacientes com má resposta prévia à indução ovulatória, referindo melhora significativa nos resultados.

Embora a controvérsia permaneça, evidências recentes sugerem que o LH pode exercer ações facilitatórias na indução da ovulação. Filicori et al. (2001) referem que o emprego de preparações que contenham LH na estimulação ovariana, diminui a duração do estímulo e o consumo de gonadotropinas é menor. Além disso, há um menor desenvolvimento de folículos pequenos, que podem ser responsáveis por complicações como a síndrome da hiperestimulação ovariana (Filicori et al. 2002). Esse fato pode ser devido ao conceito do “teto” de LH (LH “ceiling”), de acordo com o qual o LH, a partir de uma certa concentração sérica, suprime a proliferação das granulosas e promove atresia dos folículos pequenos (Hillier 1993). No ciclo ovulatório normal, o “teto” de LH é atingido e ultrapassado durante a onda pré-ovulatória do hormônio, de modo a cessar a proliferação das granulosas e ocorrer a luteinização (Balasch 2001). De acordo com Shoham (2002), há uma concentração “limiar” de LH, abaixo da qual não há uma síntese de estradiol adequada, e uma concentração “teto” de LH, acima da qual o hormônio é deletério ao crescimento e desenvolvimento folicular.

Levando-se em conta os conhecimentos atuais, acredita-se que haja um limiar de LH para a indução ovulatória atingir sua máxima eficiência, sendo que a administração desse hormônio pode melhorar a foliculogênese, a qualidade e a viabilidade embrionária; a administração do LH pode ser feita com o emprego do hMG e mesmo de doses baixas de hCG. No CRSM, recentemente, empregamos protocolo de estimulação ovariana substituindo o r-FSH por baixa dose (200 UI) de hCG quando observamos a presença de folículo ³ 13 mm, em pacientes com cancelamento prévio de ciclo de RA por alto risco de síndrome da hiperestimulação ovariana. Nos primeiros sete casos, obtivemos duas gestações (28,6%) e nenhum ciclo foi cancelado. A inversão da relação FSH/LH a partir da fase folicular média, com o predomínio da atividade do LH, parece levar a uma diminuição no desenvolvimento de folículos pequenos, diminuindo os riscos da hiperestimulação; nossos resultados preliminares corroboram as afirmações de Filicori et al. (2002).

Análogos agonistas versus antagonistas nos protocolos de estimulação ovariana
Tradicionalmente, os análogos agonistas do GnRH são as drogas usadas para prevenir o pico endógeno de LH. Porém, recentemente, os antagonistas do GnRH têm sido utilizados com tal finalidade e têm mostrado reduzir não somente o número de dias da estimulação ovariana, mas também o número total de ampolas utilizadas.

Os antagonistas do GnRH, diferentemente do que ocorre com os agonistas, não induzem a uma dessensibilização das células gonadotróficas pela redução dos receptores de GnRH na membrana celular. Seu modo de ação se dá por meio de bloqueio competitivo dos receptores, tornando sua ação mais rápida e, também, mais facilmente reversível. Algumas dúvidas surgiram com o emprego dos antagonistas do GnRH para a prevenção da luteinização prematura, tendo sido postulado que tais medicamentos poderiam ter efeito deletério sobre a implantação embrionária (Devaux et al. 2004). Entretanto, até o presente momento, não há evidências comprovadas de que os antagonistas possam prejudicar a implantação.

Em nosso serviço, investigação de Freitas et al. (2004) mostrou que tanto a administração de análogo agonista (leuprolide) na fase lútea média do ciclo anterior, como uma dose única de antagonista (cetrotide) administrado no final da fase follicular, em protocolos de indução ovulatória, são igualmente eficazes na prevenção da luteinização precoce e produzem um número semelhante de oócitos maduros. Além disso, os resultados desse estudo mostraram que o número de ampolas de r-FSH e o número de dias de estimulação foram significantemente menores com o emprego dos antagonistas.

Mais uma vez, a experiência de cada serviço deve ser determinante na escolha do tipo de bloqueio a ser empregado, para que seja possível otimizar os esquemas de indução ovulatória, obtendo-se os melhores resultados em termos de taxa de gravidez e, principalmente, “bebê” em casa.

Conclusão
Acreditamos que não exista uma “melhor” indução ovulatória para a realidade brasileira. O melhor protocolo, seja com gonadotropinas urinárias ou recombinantes, com análogos agonistas ou antagonistas, será aquele que mais se adapta às exigências e características de cada serviço de RA. Temos a convicção de que o diagnóstico bem feito, a indicação precisa do tratamento, a monitorização adequada da indução ovulatória e a boa qualidade do laboratório de manipulação de gametas, são fatores fundamentais e que levarão, necessariamente, aos melhores resultados, independentemente do tipo de gonadotropina ou de análogo do GnRH empregados na estimulação ovariana.

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