Volume I - Número 3 - Janeiro / Abril - 2005
Novos caminhos indicam coquetel de
drogas para tratamento da disfunção erétil
Geraldo Eduardo Faria*
A ampliação dos conhecimentos sobre a fisiologia da ereção permitiu a descoberta de novos caminhos para o tratamento da disfunção erétil (DE). Desde o advento dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), novas classes de substâncias têm sido pesquisadas exaustivamente pela indústria farmacêutica.
A via do óxido nítrico-guanosina monofosfato cíclica (ON-GMPc) continua sendo explorada e, brevemente, novas drogas inibidoras da PDE5, com mais eficácia e eventos adversos mais discretos serão agregadas à sildenafila, tadalafila e vardenafila.(Noto et al. 2000, Oh et al. 2000, Takagi et al. 2001).
É sabido que o óxido nítrico (ON) tem como seu principal receptor intracelular a guanililciclase solúvel (sGC). Esta enzima atua na transformação da guanosina trifosfato (GTP) em GMPc (Stasch et al. 2001). Como o GMPc é o principal mediador do relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso, uma supra ativação da sGC poderia promover uma maior oferta de GMPc e uma ampliação da resposta erétil. Diversas substâncias que atuam neste mecanismo têm sido estudadas e alguns ensaios clínicos mostraram que é possível promover uma ativação direta da sGC independente da liberação de óxido nítrico. O YC-1 é o primeiro destes compostos com ação sobre a sGC e demonstrou ser capaz de aumentar a atividade desta enzima com maior produção e liberação do GMPc (Mulsch et al. 1997, Wohlfart et al. 1999).
Por outro lado, o conhecimento que a noradrenalina, a endotelina 1 e as rho-kinases são agentes responsáveis pela contração da musculatura lisa dos corpos cavernosos, ensinou que a inibição desses agentes poderia trazer resultados benéficos no tratamento da DE.
Estudos clínicos demonstraram que a inibição da rho-kinase provoca um aumento significativo da pressão intracavernosa independente da ação do óxido nítrico (Chitaley et al. 2001). O antagonismo desta via poderia constituir-se em uma forma eficaz de tratar a DE.
Desde que os mecanismos centrais responsáveis pela ereção se tornaram conhecidos (De Groat e Booth 1993), esta via alternativa ao tratamento periférico da DE tem sido estudada intensamente. A administração sistêmica de agonistas dopaminérgicos, como a apomorfina, lisurid, peribedil e quineloranil, pode ampliar os estímulos neurológicos que irão resultar na liberação periférica dos neurotransmissores responsáveis pela ereção. Outras áreas dentro do SNC também têm sido objeto de pesquisa e em vários modelos animais comprovaram sua eficácia na indução da ereção.
Hoje, conhece-se, mais de uma centena de vias que poderiam estar envolvidas direta ou indiretamente no mecanismo da ereção. Portanto, a combinação de várias drogas, com ação em diferentes sítios do fenômeno erétil, é uma hipótese plausível que, seguramente, se tornará um fato real nos próximos anos.
A utilização de uma droga de ação central em conjunto com uma de ação periférica, ou ainda a utilização de drogas que atuem nas enzimas inibidoras ou facilitadoras da ereção, poderiam maximizar a resposta erétil com resultados positivos em homens que não se beneficiaram da ação isolada de cada fármaco.
Alguns exemplos já possíveis dessa associação seriam: a administração conjunta da apomorfina com os inibidores da PDE5 (Andersson et al. 1999), a combinação da apomorfina com os alfa-bloqueadores (objetivando a diminuição do tônus simpático do corpo cavernoso) ou ainda, a associação dos inibidores da PDE5 com injeções intracavernosas de prostaglandina E1 o que resultaria em uma ação concomitante nos mecanismos do AMPc e GMPc.
O conhecimento de todos estes fatos nos permite concluir que a próxima década assistirá a uma verdadeira revolução no tratamento farmacológico da DE, beneficiando homens portadores de disfunção severa e que teriam hoje, como única opção, o implante de uma prótese peniana.
Dr. Geraldo Faria - Chefe do Departamento de Andrologia da Sociedade Brasileira de Urologia e Diretor do Instituto de Urologia e Nefrologia de Rio Claro - SP
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Andersson KE, Gemalmaz H, Waldeck K, Chapman TN , Tuttle JB, Steers WD. The effect of sildenafil on apomorphine-evoked increases in intracavernous pressure in the awake rat. J Urol. 1999;161(5):1707-12.
Chitaley K, Wingard CJ, Clinton Webb R, Branam H, Stopper VS, Lewis RW. l: Mills TM. Antagonism of Rho-Kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nat Med. 2001;7(1):119-22.
De Groat WC, Booth AM. Neural control of penile erection. In: Maggi CA (ed). The Autonomic Nervous System. v.6. London : Harwood Academic Publishers; 1993. p.465-524.
Mulsch A, Bauersachs J, Schafer A, Stasch JP, Kast R, Busse R. Effect of YC-1, an NO-independent, superoxide-sensitive stimulator of soluble guanylyl cyclase, on smooth muscle responsiveness to nitrovasodilators. Br J Pharmacol. 1997;120:681-9.
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Stasch JP, Becker EM, Alonso-Alija C, Apeler H, Dembowsky K, Feurer A, Gerzer R, Minuth T, Perzborn E, Pleiss U, Schroder H, Schroeder W, Stahl E, Steinke W, Straub A, Schramm M. NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase. Nature. 2001; 410(6825):212-5.
Takagi M, Mochida H, Noto T, Yano K, Inoue H, Ikeo T, Kikkawa K. Pharmacological profile of T-1032, a novel specific phosphodiesterase type 5 inhibitor, in isolated rat aorta and rabbit corpus cavernosum. Eur J Pharmacol. 2001;411(1-2):161-8.
Wohlfart P, Malinski T, Ruetten H, Schindler U, Linz W, Schoenafinger K, Strobel H, Wiemer G. Release of nitric oxide from endothelial cells stimulated by YC-1, an activator of soluble guanylyl cyclase. Br J Pharmacol. 1999;128(6):1316-22.
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